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GvHd e trapianto cellule staminali adulte

 

Il sistema immunitario è una precisa macchina per la difesa dell'organismo da agenti patogeni. In particolare è composto da tre tipi cellulari derivanti tutti dalla linea mieloide (o bianca) delle cellule sanguigne. In particolar modo il sistema di regolazione del sistema immunitario permette il riconoscimento di organismi estranei al corpo stesso. Nel caso di un trapianto, può verificarsi il fenomeno inverso, ossia l'organo trapiantato, che in questo caso è estraneo al corpo del ricevente, produce dei segnali che attivano le cellule immunitarie in esso contenute contro l'ospite.

 

cellule staminali mesenchimali e sistema immunitario

 

Figura 1 Elementi del sistema immunitario. Con le frecce sono indicati gli elementi che controllano la risposta immunitaria ad agenti esterni

 

Questo fenomeno viene chiamato malattia da trapianto contro l'ospite. La malattia del trapianto contro l'ospite (lingua inglese Graft versus Host Disease da cui l'acronimo GVHD) è una comune forma di complicanza medica, una sindrome che si ottiene quando durante un trapianto di tessuto od organo, le cellule immunologiche forniscono una risposta esagerata aggredendo il sistema immuntario della persona, riconoscendolo come corpo estraneo. Tale fenomeno si verifica più sovente in pazienti immunosoppressi, cioè i riceventi di trapianto che sono sottoposti ad un trattamento con farmaci in grado di diminuire la risposta immunitaria al fine di ottenere un migliore attecchimento dell'organo trapiantato. Nel caso specifico i farmaci immunosoppressori sono indirizzati a bloccare la reazione specifica contro l'organo trapiantato, evitando quindi la morte dello stesso, fenomeno che viene chiamato rigetto. Casi specifici riguardano il trapianto delle cellule staminali periferiche allogeniche e il trapianto di midollo osseo.

 

cellule staminali mesenchimali e sistema immunitario - immagine 2

Figura 2 Meccanismo di inizio della GvHD. A) riconoscimento da parte delle cellule del sistema immunitario del donatore di proteine di donatore e ricevente legate al complesso di immoistocompatibilità di tipo 2 Figura 2 B) attivazione della risposta immunitaria delle cellule del donatore contro l'ospite. Le cellule presentanti l'antigene (APC) giocano un ruolo essenziale nell'attivazione.

 

La forma acuta o fulminante della malattia si osserva nei primi 100 giorni dalla data del trapianto.  Essa si manifesta con morte delle cellule epiteliali di cute, fegato e tratto gastrointestinale con sintomi correlati come diarrea, emorragia, ittero ed eruzioni cutanee. Se la morte cellulare è molto estesa, questa GVHD può essere mortale per il paziente trapiantato

La forma cronica invece se decorre dopo tale periodo. Essa è caratterizzata da fibrosi e atrofia degli stessi organi colpiti anche dalla GVHD acuta, senza evidente morte cellulare acuta. può inoltre coinvolgere i polmoni causando obliterazione delle vie aree e può essere fatale. si ipotizza che la GVHD cronica sia la risposta fibrotica dell'organismo che tenta di arginare i danni causati dalla GVHD acuta, ma potrebbe anche rappresentare una risposta all'ischemia causata da danni vascolari

La rilevanza principale dell'utilizzo della cellule staminali mesenchimali in questa patologia è derivante dall'effetto immunosoppressore, ben documentato, che esse espletano a seguito della loro infusione. In particolar modo si è osservato che, in trapianti di midollo osseo con conseguente insorgere della GVHD, l'infusione di cellule staminali mesenchimali ha effetto immunoregolatore ed immunosoppressivo in pazienti refrattari al trattamento farmacologico (1,2,3). Ulteriori risultati positivi sono stati riscontrati in pazienti trapiantati con cellule staminali ematopoietiche a seguito di leucemia mieloide, una malattia caratterizzata da una proliferazione dei granulociti e megacariociti. La malattia, in origine monoclonale, può coinvolgere le linee mieloide, monocitica, eritroide, megacariocitica e talora anche il compartimento linfoide; le cellule stromali del midollo non sono mai colpite. In questa patologia il trapianto di cellule staminali mesenchimali, che sono di derivazione stromale, ha dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza dei pazienti trapiantati con conseguente inibizione della patologia (4,5,6). In ultima analisi il trattamento con cellule staminali mesenchimali è stato riscontrato positivo anche nella inibizione di questa patologia in pazienti pediatrici, solitamente esclusi dai trapianti, se non in casi estremamente gravi, per non sottoporli a severi regimi immunosoppressivi che andrebbero ad influire in maniera pesante sulla loro vita. Anche in questo caso i risultati sono incoraggianti (7), indicando un miglioramento nel tasso di sopravvivenza dei pazienti trapiantati. In tutti i lavori qui presentati si sottolinea una considerazione importante sull'utilizzo clinico di queste cellule nella patologia: vanno ancora valutati protocolli specifici ed unificati per lo sviluppo di una terapia diretta contro la GVHD.

 


GvHd


1 - Cellule mesenchimali per bloccare la GVHD

Mesenchymal stem cells targeting the GVHD

Wang L, Zhao RC.
Center of Tissue Engineering, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100005, China.

2 - Le cellule staminali mesenchimali supportano le cellule staminali ematopoietiche e sopprimono l’attivazione delle cellule-T

Human mesenchymal stem cells support unrelated donor hematopoietic stem cells and suppress T-cell activation

B Maitra (1), E Szekely (1), K Gjini (1), MJ Laughlin (1,2), J Dennis (3), SE Haynesworth (3) and ON Koc¸(1,2)
(1) Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, University Hospitals of Cleveland, Cleveland, OH, USA; (2) Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Cleveland, OH, USA; and (3) Department of Biology, Skeletal Research Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA

3) funzione immunoregolatrice delle cellule staminali mesenchimali nella terapia delle malattie autoimmuni

[Immunoregulatory function of mesenchymal stem cells and application of mesenchymal stem cells in therapy of autoimmune disease]

Kong WX, Jiang XX, Mao N. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2009 Dec;17(6):1605-8 Department of Cell Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China.

4) Malattia del trapianto contro l’ospite ed esito del trapianto in pazienti HLA-compatibili per la leucemia mieloide

Graft-versus-host disease and outcome in HLA-identical sibling transplantations for chronic myeloid leukemia

Alois Gratwohl, Ronald Brand, Jane Apperley, Anja v. Biezen, Giuseppe Bandini, Agnes Devergie, Anton Schattenberg, Francesco Frassoni, Cesare Guglielmi, Simona Iacobelli, Mauricette Michallet, Hans-Jochen Kolb, Tapani Ruutu, and Dietger Niederwieser, for the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (CLWP-EBMT)

5) Rilevanza delle dose di cellule midollari nell’esito del trapianto per pazienti affetti da leukemia mieloide in completa remissine primaria: risultato di un’indagine europea

Relevance of Bone Marrow Cell Dose on Allogeneic Transplantation Outcomes for Patients With Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission: Results of a European Survey

By Vanderson Rocha, Myriam Labopin, Eliane Gluckman, Ray Powles, William Arcese, Andrea Bacigalupo, Josy Reiffers, Arturo Iriondo, Olle Ringde´n, Tapani Ruutu, and Francesco Frassoni for the Acute Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Registry

6) Risultato di uno studio pilota sull’uso di un donatore terza parte di cellule mesenchimali stromali in trapianto di cellule di sangue cordonale negli adulti

Results of a pilot study on the use of third-party donor mesenchymal stromal cells in cord blood transplantation in adults.

Gonzalo-Daganzo R, Regidor C, Martín-Donaire T, Rico MA, Bautista G, Krsnik I, Forés R, Ojeda E, Sanjuán I, García-Marco JA, Navarro B, Gil S, Sánchez R, Panadero N, Gutiérrez Y, García-Berciano M, Pérez N, Millán I, Cabrera R, Fernández MN.

7) Applicazione di cellule mesenchimali stromali multipotenti in pazienti pediatrici conseguente al trapianto di cellule staminali

Application of multipotent mesenchymal stromal cells in pediatric patients following allogeneic stem cell transplantation.

Müller I, Kordowich S, Holzwarth C, Isensee G, Lang P, Neunhoeffer F, Dominici M, Greil J, Handgretinger R.
Department of General Pediatrics, Hematology and Oncology, University Children's Hospital Tübingen, Hoppe-Seyler-St. 1, 72076, Tubigen, Germany. Ingo.Mueller@med.uni-tuebingen.de