Alzheimer e trapianto di cellule staminali adulte

L’encefalo o cervello è il principale centro di controllo di tutto il nostro corpo. Esso risiede nella scatola cranica e viene classicamente suddiviso in tre parti distinte: prosencefalo, mesencefalo e diencefalo. Tutte queste strutture sono correlate per mediare quella serie di segnali che permettono la sopravvivenza di un organismo. I segnali principali vengono elaborati nel prosencefalo ed attraverso una complicata rete di fibre, chiamate fibre nervose, viene trasmesso al resto del corpo. Nel cervello umano la maggior parte di tutti gli stimoli raggiungono e partono dalla corteccia cerebrale e passando attraverso alcune “stazioni” dove sono integrati e mediati in maniera tale da permettere tutta una serie di movimenti fini. Alcune strutture del cervello sono deputate a raccogliere i dati derivanti dal mondo esterno ed immagazzinarli. Queste strutture si chiamano Corteccia ed ippocampo. Una degenerazione delle vie che regolano la memoria ed il comportamento provoca modifiche nel comportamento e  difetti della memoria a lungo termine.

Figura 1 Struttura del cervello. La struttura colorata in blu è l’ippocampo.

Il morbo di Alzheimer è una demenza degenerativa invalidante ad esordio prevalentemente senile (oltre i 60 anni, ma può manifestarsi anche in epoca presenile – prima dei 60 anni) e prognosi infausta. La malattia si manifesta inizialmente come demenza caratterizzata da amnesia progressiva e altri deficit cognitivi. Il deficit di memoria è prima circoscritto a sporadici episodi nella vita quotidiana, ovvero disturbi di quella che viene chiamata on-going memory (ricordarsi cosa si è mangiato a pranzo, cosa si è fatto durante il giorno) e della memoria prospettica (che riguarda l’organizzazione del futuro prossimo, come ricordarsi di andare a un appuntamento); poi man mano il deficit aumenta e la perdita della memoria arriva a colpire anche la memoria episodica retrograda (riguardante fatti della propria vita o eventi pubblici del passato) e la memoria semantica (le conoscenze acquisite), mentre la memoria procedurale (che riguarda l’esecuzione automatica di azioni) viene relativamente risparmiata. Ai deficit cognitivi si aggiungono infine complicanze internistiche che portano a una compromissione insanabile della salute. Una persona colpita dal morbo può vivere anche una decina di anni dopo la diagnosi conclamata di malattia. Tuttavia una diagnosi certa di morbo di Alzheimer si ha solo con l’esame autoptico.

Col progredire della malattia le persone non solo presentano deficit di memoria, ma risultano deficitarie nelle funzioni strumentali mediate dalla corteccia associativa e possono pertanto presentare afasia e aprassia, fino a presentare disturbi neurologici e poi internistici. Pertanto i pazienti necessitano di continua assistenza personale.

A livello macroscopico, la malattia è caratterizzata da una diminuzione nel peso e nel volume del cervello, dovuta ad atrofia corticale, visibile anche in un allargamento dei solchi e corrispondente appiattimento delle circonvoluzioni. A livello microscopico e cellulare sono riscontrabili depauperamento neuronale, placche senili, degenerazione neurofibrillare, angiopatia congofila.

Figura 2 Rappresentazione dell’encefalo: A) cervello sano, B)cervello affetto dal morbo di Alzheimer. In B si può notare come la corteccia diminuisca in volume durante la malattia di Alzhrimer. Oltre a ciò i ventricoli cerebrali sono molto dilatati ed anche le commessure. Il dilatarsi delle commessure e dei ventricoli sottolinea una perdita neuronale con conseguente perdita di volume da parte dell’organo.

La malattia è dovuta a una diffusa distruzione di neuroni, causata principalmente dalla betamiloide, una proteina che, depositandosi tra i neuroni, agisce come una sorta di collante, inglobando placche e grovigli “neurofibrillari”. La malattia è accompagnata da una forte diminuzione di acetilcolina nel cervello (si tratta di un neurotrasmettitore: una molecola fondamentale per la comunicazione tra neuroni, e dunque per la memoria e ogni altra facoltà intellettiva). La conseguenza di queste modificazioni cerebrali è l’impossibilità per il neurone di trasmettere gli impulsi nervosi e quindi la morte.

L’importanza dello studio di metodiche per la cura di questa patologia è dovuta sia all’alta incidenza dei casi che si presentano annualmente sia sulla letalità della stessa. In questo ambito è duplice l’obiettivo che si deve valutare per curare la malattia. In primis l’attivazione delle cellule della glia per ridurre i depositi amiloidali ed il secondo obiettivo  la sostituzione dei neuroni che vengono persi a causa dell’avanzamento della malattia.

Figura 3 Immagine rappresentativa della formazione delle placche di Beta-Amiloide.

In questo ambito lo studio delle applicazioni con cellule mesenchimali è di fondamentale importanza in quanto in grado di correggere entrambe le cause che portano alla malattia. In particolar modo, studi su modelli animali hanno sottolineato la grande efficienza delle cellule mesenchimali nell’attivazione della glia e non solo. Data la loro plasticità fenotipica le mesenchimali sono in grado di differenziare in situ in entrambe le tipologie di cellule nervose, sia glia che neuroni. Questa capacità rende particolarmente adatte queste cellule nella terapia rivolta contro questa malattia. Nonostante tutto le metodiche di cura non sono ancora del tutto ben sviluppate ma i primi trial clinici su pazienti affetti da Morbo di Alzheimer hanno dato risultati soddisfacenti, sottolineando l’importanza di sfruttare le cellule mesenchimali nella terapia per questa patologia neurodegenerativa.

Nei primi abstract che presentiamo (1,2,3) viene presentata una visione ampia di quella che è essenzialmente la problematica dello studio di nuove terapie cellulari rivolte alla cura del Morbo di Alzheimer, gli autori fanno un excursus sulle cause scatenanti e sui fattori che influiscono sullo sviluppo oltre a considerazioni su quali possano essere le possibilità di una terapia con le cellule staminali. Primi studi preclinici e clinici con cellule staminali hanno sottolineato la difficoltà di terapie con le cellule staminali nel ridurre la deposizione di Beta Amiloide nel sistema nervoso a seguito dell’utilizzo di cellule staminali mesenchimali o di precursori neuronali. In particolar modo negli articoli 4,5,6 si valuta l’effetto della regolazione della proteina precursore del beta amiloide sulla biologia delle cellule staminali, sottolineando come la down regolazione della proteina sommata alla terapia con cellule staminali porta ad una diminuzione della deposizione della Beta Amiloide e conseguente miglioramento negli effetti della malattia. Questo miglioramento è meglio descritto nei risultati presentati nell’articolo 7.